Ölümcül proteinler: prionlar Understand article

Tercüme eden: Samet Kocabay ve Hikmet Geçkil (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü). 1980 ve 90‘larda “deli dana hastalığı”nın yayılmasından ve bu hastalığın insanlardaki varyantı olan Creutuzfeld-Jacob (vCJD) hastalığının ortaya çıkışından…

Resim: Spooh’un izniyle /
iStockphoto

İnsanların milyonlarcasının zaten enfekte olduğu açığa çıkmayı bekleyen gizli bir salgın olabilir. Bu salgını engelleyemiyor ve tedavi edemiyoruz. Hatta ölümcül semptomlar açığa çıkmayana kadar hastalığı teşhis dahi edemiyoruz.

Bu hastalık varyant Creutzfeld-Jacob hastalığı (vCJD) olarak bilinmekte olup, nakledilebilir süngerimsi beyin hastalıklarından (İng. transmissible spongiform encephalopathy (TSE)) biridir. Hastalık, prion proteinlerinin anormal formlarının bir sonucu olarak ortaya çıkar ve yayılır. TSE’nin örnekleri sadece vCJD ‘yi içermez. Koyun ve keçilerde nörodejeneratif ve öldürücü bir hastalığı olarak da bilinen süngerimsi beyin hastalığı (BSE) ve insanlarda kuruw1 olarak adlandırılan ölümcül beyin hastalığı bu hastalık grubu içerisindedir. Yapısı bozulmuş prionlar, nöronların (sinir hücrelerinin) ölümüne sebep olduklarından, bu hastalıkta beyin dokusunda içi su ile dolu büyük delikler oluşur. Bundan dolayı, süngerimsi adlandırması buradan gelir.

TSE’ler merkezi sinir sistemini etkileyerek koordinasyon ve denge, titreme ve kontrolsüz vücut hareketleri gibi semptomlarla kendilerini gösterirler. İnsanlarda TSE’ler kişilik bozukluğu ve depresyona da neden olur. Bu hastalıklardan acı çekenler hafıza kaybı, kafa karışıklığı, uykusuzluk gibi problemlerle yüz yüze gelirler. Hastalık ilerledikçe konuşabilme yeteneği dahil çoğu mental fonksiyonlar kaybolur. TSE’lerin tamamı ölümcüldür ve henüz tedavisi yoktur.

Scrapie ile enfekte olmuş bir
hayvandan (portakal) prion
proteinlerinin renklendirilmiş
resmi

Resim: R .Dourmashkin’in
izniyle/ Wellcome Images

Prionlar spesifik proteinler olup esas olarak sinir sisteminde bulunur. Burada normal formlarında önemli fonksiyonlara sahiptirler. Örneğin deniz sümüklü böcekleri (Aplysia) üzerindeki çalışmalar prionların hafıza oluşumunda önemli rollerinin olduğunu ortaya koymuştur (Si et al., 2010). Enfektif prionlar prionların bozuk formları olup normal prionları bozuk forma dönüştürürler. Bu durum baskın bir etkiye sahip olup birkaç bozuk prion birçok normal prionu etkiler ve sonuçta hastalıkğa neden olurlar. Yapısı bozuk prionlar protein kümeleşmeleri (agregat) sonucu hücrelerde amiloidlerin oluşmasına, hücrenin ölmesine ve beyinde delikler meydana gelmesine sebep olurlar.

Prionlar kendini çoğaltan patojen (hastalık etkeni) proteinlerin yegâne örnekleridir. Her ne kadar protein molekülleri olsalar da prionlar ciddi hastalıklara sebep olurlar. Bakteri, virüs ve diğer bilinen patojenlerin tersine, prionların konakçı hücreleri istila etmesi ve onların içinde çoğalması nükleik asitler (DNA veya RNA) ile olmaz. Prionlar hakkında hala bilmediğimiz birçok şey bulunmaktadır: Örneğin bu proteinlerin nasıl replike oldukları, kan beyin bariyerini nasıl geçtikleri ve türler arası geçişin nasıl mümkün olduğu gibi konular gizemini korumaktadır.

1960 yıllarında araştırmacılar ilk kez TSE hastalık etkeni ajanların nükleik asitleri içermediklerini ortaya koydular. Tikvah Alper hastalık etkeni ajanın bir protein olduğunu ileri sürdü. Bu iddia geleneksel bilgiye zıt biçimde yankı yapmış çünkü tüm diğer bilinen hastalık etkeni ajanlar nükleik asitleri içermekte idi ve onların virülansı ve hastalık etkeni genetiksel olarak belirlenmişti.

Bakteriyolojist Robert
Koch’un portresi
(1843-1910)

Resim: Wellcome
Kütüphanesinin
izniyle, Londra

Özellikle Stanley Prusiner tarafından yapılan ve bu araştırmacıya 1997 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülünü kazandıran çalışmalar başta olmak üzere, daha sonraki otuz yılda yapılan araştırmaların sonucunda “sadece protein hipotezi”w2 geniş çapta kabul görmüştür.

Bütün bunlara rağmen, hala prion hastalıklarına gerçekte bilinmedik virüsler neden olunduğuna ve prion proteinlerinin bu gizemli virüslerin sadece bir parçası olduğuna inanan insanlar vardır. Koch’un varsayımları özel bir hastalığa belli bir ajanın sebep olup olmadığını anlamayı tarif eder: buna göre ilgili ajan tek başına verildiğinde organizmada hastalığa sebep olmalıdır. TSE’nin bozuk prion sonucu oluştuğunu anlamak için bu proteinin bozuk formu saf halde kullanılmış ve Şubat 2010 tarihindeki bu çalışma ile (Wang et al., 2010) “sadece-protein hipotezi” önemli bu kanıtla daha da desteklenmiştir..

Niçin bazı bilim insanları bir vCJD salgını korkusu hissediyor?

En endişe verici piron türü vCJD’ye neden olan tür olup, deli dana hastalığına neden olan bu form tür bariyerini geçerek insanları enfekte etmiştir (Kutuya bakınız). vCJD‘lerin ilk durumu İngiltere’de (Birleşik Krallık) 1996 yılında açığa çıkmış, 168 kişinin ölümüne sebep olan bu hastalık 2000 yılında zirveye ulaşarak 28 kişinin ölümüne sebep olmuşturw3, Bunun yanında Amerika, İtalya, Fransa, Kanada, İrlanda’yı içine alan diğer ülkelerde de az sayıda ölüm vakaları rapor edilmiştir. Dünya çapında bu hastalıktan ölen veya etkilenen insanların sayısı tam olarak bilinmese de ve insanların nasıl etkilendiği hakkında belirsizlik olsa da, temel enfeksiyon yolunun enfekte olmuş sığır eti yemekle olduğu düşünülmektedir.

 

İngiltere 172 (4)
Fransa 25 (0)
İrlanda cumhuriyeti 4 (0)
İtalya 2 (1)
Amerika Birleşik Devletleri

3 (0)

Kanada 1 (0)
Suudi Arabistan 1 (1)
Japonya 1 (0)
Hollanda 3 (0)
Portekiz 2 (0)
İspanya 5 (0)

Normal CJD‘yi de içeren çoğu diğer prion hastalığı genetiktir veya bilinmeyen sebeplerden dolayı açığa çıkar ve yaşlı insanları etkiler. Varyant CJD genç insanları etkilemesi bakımından CJD‘den farklı olup, yapısı bozuk prionlar sadece beyinde bulunmaz aynı zamanda kan ve bademcik gibi dokularda da bulunur. Bu durum, hastalığın sadece yaşlılarda değil aynı zamanda tüm popülasyona yayılıma yolunu açar.

Örneğin prionlar kan nakli ile dağılabilir. İngiltere’de bağışlanmış kandan enfektif prionları içeren lökositler uzaklaştırılır. Birçok diğer ülke (örneğin Almanya ) İngiltere’de yaşamış insanlardan kan bağışlarını yasaklamıştır.

Hastalık, ameliyat aletleri ile de yayılabilir. Enfektif prionlar, diğer yaygın patojenleri imha eden yüksek sıcaklık, radyasyon ve yaygın kimyasallara karşı dirençlidirler. Riskin ciddiyetinin derecesinin tahmini değişir.

Ayrıca prionlar epididimisde ve koçların seminal plazma dokularında da bulunmuştur (Gatti et al., 2002). Böyle bulgular prion enfeksiyonlarının sperm bankalarına verilmiş olan spermlerle geçebileceği kaygılarını artırmış ve bunun sonucunda Amerika Birleşik Devletleri’nde Avrupalı veya Avrupa’da yaşamış erkek bireylerden sperm alınmasını yasaklamıştır. Ancak dünya çapında, uzmanların yapmış olduğu bir anket sperm yoluyla prion yayılım şansının 1:10 000 000’dan daha küçük olduğunu ortaya koymuştur (Mortimer & Barratt, 2006).

İster kan, ister sperm veya ister ameliyat aletleri olsun, doku teması yayılımın tek potansiyel kaynağı değildir: çoğumuz süt ve süt ürünlerini tüketiriz.

Kan
Resim: Choca’nın izniyle /
iStockphot
Sperm
Resim: UCL’in izniyle, ULC/
Wellcome Images
Amaliyat aletleri
Resim: ImageMediaGroup’un
izniyle / iStockphot

2006 yılında İsviçre’den bir grup bilim insanı Avrupa dükkanlarından alınan sütte prionların normal formunun düşük seviyelerini belirlemişlerdir (Franscini et al., 2006). Başka bir çalışma bulaşıcı beyin hastalığından etkilenmiş koyunların memelerinde anormal prionların replike olduklarını bulmuşlardır (Ligios et al., 2005). Bu sonuçlar birlikte ele alındığında, prion hastalıklarından acı çeken hayvanların sütlerinde anormal prionların bulunması muhtemeldir. Prion hastalık semptomlarının açığa çıkması birkaç yılı aldığı için, hayvanlarda hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce etkilenmiş bu hayvanların sütü satılmış ve tüketilmiş olabilir. Yinede olası potansiyel riskin net bir belirtisini söylemek henüz mümkün olmasa da, genellikle aksi kanıtlanana kadar sütün emniyetli olduğu düşünülür.

Prion enfeksiyonunun
potansiyel kaynağı: süt

Resim: DaveAlan’nın izniyle/
iStockphoto

Her ne kadar risk düşük ise de, birkaç yolla vCJD ile temas edebiliriz. Fakat hepimiz eşit risk altında mıyız? Bazı çalışmalar sadece özel bir genin (prnp) belirli varyantlarını (aleller) taşıyan insanların etkilediğini göstermiştir. Bu gene sahip olmayan diğer insanlar dirençli olarak görünür veya semptomları hızlı geliştiremezlerw4. Endişe verici bir şekilde Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarının yaklaşık %40‘ı ve Japon popülasyonunun % 92 kadarı bu duyarlı aleller için eşit dağılım gösterir. Ayrıca, beyin hastalığı (kuru) üzerine araştırmalar, bireylerin duyarlı alele sahip olmasalar bile etkilenmiş olabileceğini, fakat bu insanlarda semptomların yavaş geliştiğini göstermektedir. Bu nedenle belki de hepimiz prion enfeksiyonuna duyarlıyız.

Tüm bu olası aktarım yolaklarından ve onların önemi hakkındaki belirsizliklerden dolayı İngiltere’de vCJD hastalığından ölen insanların sayısının tahminen birkaç yüz ila 10 milyon arasında olduğu olduğu tahmin edilmektedir. Her ne kadar vCJD salgının İngiltere’de azaldığı görünüyorsa da, bu durum bazı insanlarda hastalık belirlelerinin henüz gelişm aşamasında olduğunu düşündürmektedir. Hiç kimse bunu kesin kes bilmemektedir. Devam aden araştırmalar prion hastalıklarının halk sağlığı için nasıl bir risk oluşturduğunu ortaya koyacaktır.

 

BSE (deli dana hastalığı)

BSE 1986‘da bilim insalarının dikkatini çekmeye başlamıştır. O zaman İngiltere’de inekte yeni bir sinirsel hastalığın ilk durumları keşfedildi. Hastalığın nedeni inek beslenmesinde sığır eti kullanımına dayandırıldı. BSE salgını sonucunda İngiltere’de 21 Kasım 2000 tarihinde 181376 vaka kaydedilmiştir. İngiltere dışında hastalığın ilk vakaları 1989‘da açığa çıkmıştır. O zamandan beri Avrupa ülkelerinin çoğu, ABD, Kanada, Japonya ve İsrail’i de içeren diğer ülkelerde de yüzlerce vaka rapor edilmiştir. Ancak sığır eti ile inek beslenmesi 1988 yılında İngiltere’de yasaklanmış ve BSE‘nin izini sürmek için katı kurallar konmuştur.

İngiltere’ de 1992 yılında BSE vakaları zirve yapmıştır (37280 vaka) ve o zamandan beri dramatik bir azalış görülmüştür (2009 yılında 12 vaka). Diğer ülkelerde vakaların sayısı diğer yıllarda zirve yapmış (2001–2003 sonrası) fakat o zamandan beri de dramatik olarak azalmıştırw5.


References

  • Franscini N et al. (2006) Prion protein in milk. PLoS ONE 1: e71. doi: 10.1371/journal.pone.0000071
  • All PLos ONE articles are freely available online.
  • Gatti JL et al. (2002) Prion protein is secreted in soluble forms in the epididymal fluid and proteolytically processed and transported in seminal plasma. Biology of Reproduction 67: 393-400. doi: 10.1095/biolreprod67.2.393
  • Ligios C et al. (2005) PrPSc in mammary glands of sheep affected by scrapie and mastitis Nature Medicine 11: 1137–1138. doi: 10.1038/nm1105-1137
  • Mortimer D, Barratt CLR (2006) Is there a real risk of transmitting variant Creutzfeldt–Jakob disease by donor sperm insemination? Reproductive BioMedicine Online 13: 778–790
  • To view articles in Reproductive BioMedicine Online, it is necessary to register, but registration is free. See: http://www.rbmojournal.com/
  • Si K et al. (2010) Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. Cell 140: 421-435. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.008
  • Wang F et al. (2010) Generating a prion with bacterially expressed recombinant prion protein. Science 327: 1132-1135. doi: 10.1126/science.1183748

Web References

  • w1 – Kuru hakkında bilgi Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Enstitüsü Nörolojik Hastalıklar ve Felç Bölümü web sayfasında vardır: www.ninds.nih.gov/disorders/kuru
  • 1976 yılında Carleton Gajdusek, kuru hastalığı üzerine çalışmalarından dolayı Tıp veya Fizyoloji alanında Nobel Ödülü almıştır. Daha fazla bilgi onun otobiyografisi, basılı yayınları, Nobel Ödülü konuşmasında mevcuttur ve Nobel Ödülü web sayfasında diğer materyaller bulunmaktadır. Bkz.: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1976
  • w2 – Stanley Prusiner’in çalışması hakkında daha fazla bilgi için basılmış yayınlara, otobiyografisine ve diğer materyallere Nobel Ödülü web sayfasından erişilebilir. Bkz.: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997
  • w3 – vCJD’den ölenler ve BSE’nin rapor edilmiş vakaları üzerine istatistikler için Hastalık Önleme ve Kontrol için Avrupa Merkezinin web sayfasına bakınız: (www.ecdc.europa.eu) veya doğrudan link: http://tinyurl.com/yjbx8tn
  • w4 – Prion hastalıklarının gelişimine sebep olan genetik bozukluk hakkında daha fazla bilgi için İngiltere’nin Tıbbi Araştırma Merkezinde prion ünitesinin web sayfasına bakınız: (www.prion.ucl.ac.uk) veya doğrudan link: http://tinyurl.com/yaqau4a
  • w5 – BSE ve pek çok diğer hayvan hastalıkları üzerine istatistikler Dünya Organizasyonu Hayvan Sağlığı web sayfasında mevcuttur: www.oie.int

Resources

  • Prionlar hakkında daha fazla bilgi ABD Hastalık Kontrol ve Engelleme Merkezlerinin web sayfası üzerinde mevcuttur: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions
  • BSE hakkında daha fazla bilgi için Dünya Sağlık Organizasyonunun web sayfasına bakınız: www.who.int/zoonoses/diseases/bse/en
  • İlgili araştırma makaleleri:
    • Aguzzi A, O’Connor T (2010) Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery 9: 237-248. doi: 10.1038/nrd3050
    • Collinge, Clarke AR (2007) A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 318: 930-936. doi: 10.1126/science.1138718
    • Di Guardo G, Marruchella G (2010) Prions and neuronal death. Cell Death and Disease 1: e6. doi: 10.1038/cddis.2009.9
    • Welberg L (2010) Prions: a protective role for prions. Nature Reviews Neuroscience 11: 151. doi: 10.1038/nrn2812
  • Koch’s önermeleri 19 . yüzyılın sonlarında Robert Koch tarafından yayınlanmıştır. Postulatlar hakkında tartışma ve günümüzdeki geçerlilikleri konusunda bkz.:
    • Evans AS (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. The Yale Journal of Biology and Medicine 49: 175-195. The article can be downloaded free of charge from PubMed Central (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) or via the direct link: http://tinyurl.com/y9t2pd8

Review

Çoğu insan vCJD veya deli dana hastalığını işitmiş olmasına rağmen, hastalığa sebep olan ajan ve hastalığın kendisi hakkında çok az bilgiye sahiptir. Bu makale hastalığı açıklamakta ve ona sebep olan bir ajan olan prion konusunda güncel araştırmalara atıfta bulunmaktadır. Bu makale çoğu bilim müfredatında enfektif hastalıklar konusundaki bilgiler için kullanışlı olacaktır. BSE verileri üzerine bilgi linkleri matematik derslerinde veya bu bilgilerden ilişkili grafikleri çizmek için kullanılabilir. Makale besin emniyeti hakkındaki tartışmalara, İngiltere sığır çiftçileri üzerine hastalık salgınının etkisine, bunun yanı sıra kapsamlı bir tartışmayı da sunmaktadır. Bazı kapsayıcı fikirler aşağıdakileri içerir:

  1. Kaç yıldan bu yana prionlar araştırılmıştır?
    • 10 yıl
    • 25 yıl
    • 30 yıl
    • 40 yıl
  2. Kim prionlar hakkındaki araştırmalar için Nobel ödülü kazanmıştır?
  3. Prion nedir?
  4. Spongiform ensefalopatilerin (süngerimsi beyin hastalıkları) etkilerini tanımlayın.
  5. Hangi dokularda prionlar keşfedilmiştir?
  6. Prionlar nasıl yayılır?

Geniş kapsamlı çalışma için düşünceler:

  1. 1980’li yılların sonunda İngiltere’deki BSE salgınını araştır ve hastalığı sınırlandırmak için önlemleri tanımla.
  2. Koch’un varsayımlarını ortaya koy. Prionların son zamanlara kadar neden bu hipoteze uymadıklarını açıkla.

Shelley Goodman, İngiltere

License

CC-BY-NC-ND