Los mecanismos ancestrales de percepción de señales, basados en moléculas de dinucleótidos cíclicos, darían lugar a avances en la salud humana Understand article
Desde las bacterias ancestrales hasta los seres humanos, las moléculas de señalización del segundo mensajero dinucleótido cíclico son clave en la regulación del estilo de vida y de la enfermedad. Esto los hace un objetivo relevante para nuevos medicamentos.
La calidad de la vida humana nunca ha estado mejor que ahora. Sin embargo, a pesar de la erradicación de algunas de las infecciones más devastadoras a través de la higiene y medidas de vacunación, no todas ellas se han podido eliminar. Un número de virus, como el VIH y los que causan la influenza, la gripe común y el herpes, infectan a un gran porcentaje de la población humana de forma infalible. Si bien algunos de estos virus podrían no causar enfermedades graves en personas sanas, sí que podrían causarlas en personas con sistema inmunitario débil. Muchas otras enfermedades, incluso el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las alergias, también pueden afectar la calidad de vida de millones en el mundo. No menos importantes son las enfermedades asociadas al estilo de vida como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, que son una causa importante del sufrimiento humano de por sí, y también aumentan la susceptibilidad a infecciones, que incluyen a las infecciones microbianas crónicas asociadas a la biopelícula (figura 1).
Imagen por cortesía de los autores, realizada con Biorender.
Mecanismos comunes de señalización
¿Tienen el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones víricas y las de la biopelícula un factor común? Aunque a simple vista no es obvio, investigaciones moleculares recientes han revelado la existencia de mecanismos de detección y señalización comunes que pueden causar enfermedades cuando se desregulan.
El procesamiento y almacenamiento de información no llegaron en la era de los ordenadores. Todas las formas de vida, desde las bacterias hasta los humanos, dependen de alguna forma de transducción de señales. Increiblemente, algunos de los principios de la transducción de señales se conservan desde las bacterias hasta organismos superiores, incluso humanos.[1-4]
Se conocen, por lo menos, nueve sentidos diferentes en los humanos, aparte de los clásicos cinco sentidos: audición, olfato, gusto, vista y tacto (figura 2).
Imagen por cortesía de los autores, realizada con Biorender.
Una señal inicial, por ejemplo, de una molécula de glucosa, que provoca un sabor dulce en la lengua o una luz de cierta longitud de onda que percibimos como roja, requiere un receptor para captarlo y reconocerlo. Esta percepción de señal provoca una cascada de señales moleculares en el interior de las células y da pie a la síntesis enzimática de segundos mensajeros. Estas son pequeñas moléculas difusoras que interceden entre diferentes respuestas fisiológicas (figura 3A), y una de estas familias de moléculas son los dinucleótidos cíclicos (CDN).[4-6]
Ribonucleótidos
La información genética para desarrollar nuestro cuerpo y nuestra vida está escrita en nuestro ADN, que consiste en una secuencia construida a partir de cuatro desoxirribonucleótidos. La transcripción de esta información otorga secuencias complementarias de ARN de corta duración construidas desde los cuatro ribonucleótidos correspondientes: adenosín trifosfato (ATP), guanosín trifosfato (GTP), citidina trifosfato (CTP) y uridina trifosfato (UTP).
Sin embargo, estas moléculas tienen funciones importantes además de nuestra genética; por ejemplo, la ATP es también la moneda principal energética de las células. Los nucleósidos trifosfatos son los pilares de los nucleótidos cíclicos (CDN), que constan de combinaciones de dos nucleósidos monofosfatos conectados por dos enlaces fosfodiéster entre las unidades de ribosa. Estos CDN son moléculas de señalización clave en todas las áreas de la vida.
Estructuras obtenidas de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Detección del ADN en la salud y la enfermedad
Las células infectadas con una bacteria o un virus ADN muestran mecanismos de señalización similares. Normalmente, nuestro propio ADN se encuentra solo en el núcleo y la mitocondria. El ADN vírico o bacteriano está «fuera de lugar» en el citoplasma y es detectado por la enzima cGAS. En respuesta, la cGAS sintetiza un segundo mensajero CDN (2’,3’-cGMP-AMP; figura 3A y B). Después, este segundo mensajero se une a la proteína sensorial central STING, que conduce a la activación de la inmunidad antivírica y antitumoral.[4-6]
Además de infecciones, el ADN fuera de lugar en el citoplasma se puede dar por otras situaciones de estrés celular, como la exposición a condiciones dañinas para el ADN; por ejemplo, la radiación, la luz solar excesiva y la quimioterapia. El estrés en el ADN también se da durante las duplicaciones cromosómicas en células cancerosas y durante el proceso natural del envejecimiento celular. Asimismo, las mutaciones genéticas en las enzimas clave, que continuamente limpian el ADN fuera de lugar de la célula, pueden dar lugar a la acumulación de ADN en el citoplasma, lo que provoca una inflamación crónica. Esto podría contribuir al desarrollo de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide y lupus sistémico o trastornos neuronales relacionados con la edad, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (figura 3B).
Imagen por cortesía de los autores, realizada con Biorender.
Las bacterias perciben de forma similar
Las bacterias también tienen cascadas de señalización muy sofisticadas para la percibir y convertir señales,[1, 2, 7] en las que las moléculas del segundo mensajero CDN cumplen con roles importantes (figura 3C). Por ejemplo, la molécula bacteriana CDN cyclic di-GMP (junto con otros CDN que se dan con menos frecuencia) es tan común en las bacterias que actúa como una molécula de patrón molecular asociada a los microbios para alertar a nuestro sistema inmunitario de una infección bacteriana. El GMP cíclico dirige la transición fundamental del estilo de vida microbiano entre la motilidad y la sesilidad a nivel unicelular. Con el tiempo, esta transición genera una biopelícula pluricelular que dificulta el tratamiento de las infecciones por estas bacterias. La transición hacia la formación de la biopelícula se acompaña de alteraciones en muchos procesos fisiológicos, que incluye a la regulación de la fotosíntesis en las cianobacterias; cambios en la producción de antibióticos; la regulación de factores de virulencia en patógenos humanos, animales y vegetales, e infectividad de fagos en bacterias comensales (figura 3 C).
De la detección a la recuperación
El papel fundamental de los segundos mensajeros de la CDN en la transducción de señales brinda una oportunidad para desarrollar estrategias de tratamiento. Por ejemplo, se pude alterar la vía del GMP cíclico en patógenos bacterianos para erradicar las infecciones por biopelícula. Asimismo, las respuestas mediadas por la CDN, que llevan a la autoinmunidad y al envejecimiento acelerado, en humanos, podrían abordarse usando compuestos inhibidores. En la actualidad, la activación del sistema del segundo mensajero CDN está en fase de ensayo clínico como posible tratamiento contra las infecciones víricas y el cáncer.
La funcionalidad de las CDN, a modo de segundos mensajeros, está generalizada y es antigua. Estas moléculas resistentes al calor estaban presentes en microbios termófilos conocidos por ser algunas de las primeras formas de vida en la Tierra. Saber más acerca de ellas podría darnos nociones sobre de dónde venimos y cómo podríamos curarnos nosotros mismos.
References
[1] Kresge N, Simoni RD, Hill RL (2005) Earl W. Southerland’s discovery of cyclic adenine monophosphate and the second messenger system. J Biol Chem. 280: E39–E40. doi: 10.1016/S0021-9258(19)48258-6
[2] Ross P et al. (1987) Regulation of cellulose synthesis in Acetobacter xylinum by cyclic diguanylic acid. Nature 325: 279–281. doi: 10.1038/325279a0
[3] Römling U, Galperin MY, Gomelsky M (2013) Cyclic di-GMP: the first 25 years of a universal bacterial second messenger. Microbiol Mol Biol Rev. 77: 1–52. doi: 10.1128/mmbr.00043-12
[4] Ablasser A et al. (2013) cGAS produces a 2′-5′-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 498: 380–384. doi: 10.1038/nature12306
[5] Gekara NO, Jiang H (2019) The innate immune DNA sensor cGAS: A membrane, cytosolic, or nuclear protein? Sci Signal. 12: eaax3521. doi: 10.1126/scisignal.aax3521
[6] Danilchanka O, Mekalanos JJ (2013) Cyclic dinucleotides and the innate immune response. Cell. 154: 962–970. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.014
[7] Witte G et al. (2008) Structural biochemistry of a bacterial checkpoint protein reveals diadenylate cyclase activity regulated by DNA recombination intermediates. Mol Cell. 30: 167–178. doi: 10.1016/j.molcel.2008.02.020
Resources
- Mira el vídeo de introducción a la señalización celular como referencia a este artículo.
- Aprende acerca del descubrimiento de la primera molécula de segundo mensajero de nucleótidos cíclicos, que fue galardonada con el Premio Nobel en 1971.
- Lee más artículos para comprender acerca de la investigación biomédica:
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- Schmerbeck S et al. (2021) Organ-on-chip systems and the 3Rs. Science in School 54.
- Le Guillou I (2021) Clinical trials count on more than statistics. Science in School 52.
- Chugh P (2019) Cells: why shape matters. Science in School 46: 8–13.
- Amponsah PS (2016) Cellular redox – living chemistry. Science in School 36: 15–17.